Multisite Anodal Direct Current Stimulation Preserves Motor Function and Modulates Key Cellular Pathways in TDP-43 and SOD1 Mouse Models of Amyotrophic Lateral Sclerosis
Amyotrofik lateral skleroz (ALS), üst ve alt motor nöronların dejenerasyonu ve normal motor ağ uyarılabilirliğinin bozulması ile karakterize ilerleyici bir nörodejeneratif hastalıktır. Bu çalışma, çoklu bölge doğru akım stimülasyonunun (DCS) ALS'nin deneysel bir modelinde spinal motor devre uyarılabilirliğini modüle edip edemeyeceğini belirlemeyi ve motor yol fonksiyonunu korumak için bir nöromodülasyon yaklaşımı olarak potansiyelini değerlendirmeyi amaçlamıştır.
Malzemeler ve Yöntemler
İlk elektrofizyolojik deneyde, kortikospinal uyarımlı kas kasılmaları, farklı çoklu bölge spinal elektrot konfigürasyonlarının kortikospinal çıktı üzerindeki etkilerini karşılaştırmak için bir kuvvet-yer değiştirme transdüseri kullanılarak kaydedildi. Daha sonra, iki ALS fare modeli olan SOD1-G93A ve TDP-43 A315T'ye tekrarlanan in vivo çoklu bölge anodal DCS uygulandı. Motor fonksiyonu, beş farklı zaman noktasında ızgara üzerinde yürüme, arka bacak kavrama gücü ve telde asılı kalma testleri kullanılarak değerlendirildi. TDP-43 A315T modelinde, motor nöron soma boyutu kolin asetiltransferaz immün boyama kullanılarak nicelendirilirken, ısı şok proteini 70 (HSP70) ekspresyonu ve TDP-43/fosforile TDP-43 (p-TDP-43) agregasyonu western blot ve konfokal görüntüleme kullanılarak değerlendirildi.
Sonuçlar
Çoklu bölge DCS, test edilen t m elektrot konfigürasyonları arasında kortikospinal kaynaklı kas kasılmalarının en güçlü şekilde baskılanmasını sağladı ve bu da omurilik uyarılabilirliğinin güçlü bir şekilde modüle edildiğini gösterdi. SOD1-G93A farelerinde, tekrarlanan stimülasyon, tüm davranışsal testlerde motor performansı korudu ve en belirgin farklılıklar, uyarılmamış kontrollere kıyasla hastalığın daha sonraki aşamalarında ortaya çıktı. TDP-43 A315T farelerinde, stimülasyon, son test noktasında motor performansın iyileşmesi, motor nöron soma boyutunun korunması, HSP70 ekspresyonunun artması ve sitoplazmik TDP-43 ve patolojik p-TDP-43 agregatlarının hem sayısında hem de boyutunda önemli azalmalara yol açtı; bu da gelişmiş proteostatik kapasite ve patolojik protein temizliği ile tutarlıydı.
Yorum
Çoklu bölge anodal DCS, ALS'nin mekanistik olarak farklı iki fare modelinde omurilik uyarılabilirliğini etkili bir şekilde düzenler ve motor fonksiyonu korur. TDP-43 A315T modelinde, bu fonksiyonel faydalar, motor nöron yapısının korunması ve protein homeostazının iyileşmesiyle tutarlı moleküler değişikliklerle birlikte görülür. Bu bulgular, çoklu bölge DCS'yi, hastalıkla ilgili mekanizmaları etkilemek ve ALS'de fonksiyonel gerilemeyi yavaşlatmak için umut vadeden bir nöromodülasyon stratejisi olarak desteklemektedir.